上海有機所在吲哚衍生物不對稱異戊烯基化去芳構化反應研究中取得重要進展
2018-08-17 金屬有機化學國家重點實驗室
異戊烯基化（prenylation）是生物體內的一個重要過程，很多具有生理活性的天然產(chǎn)物都具有異戊基烯基基團，例如青蒿素、紫杉醇、膽固醇等萜類化合物。除此以外，異戊烯基也可以在酶的催化作用下鑲嵌在吲哚等小分子代謝物上，得到一些具有異戊烯基取代的吡咯并吲哚啉結構的生物堿。但是該過程新產(chǎn)生的手性中心通常依賴于手性的天然色氨酸底物；而且由于酶催化反應的專一性等特點，底物范圍也比較受限。因此發(fā)展新型的催化不對稱方法以期高效高對映選擇性地構建此類結構具有重要的意義。
圖1 . 含有異戊烯基的一些重要天然產(chǎn)物
中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室的游書力研究團隊首次提出并一直致力于催化不對稱去芳構化（CADA）反應的發(fā)展，該策略能夠簡單高效地將平面芳香化合物轉化成具有三維結構的復雜手性分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12662. Chem 2016, 1, 830.）。受酶催化異戊烯基化去芳構化反應的啟發(fā)，他們最近實現(xiàn)了鈀催化的吲哚衍生物不對稱異戊烯基化去芳構化反應，高效地構建了一系列含有異戊烯基取代的吡咯并吲哚啉類生物堿（Nature Catalysis DOI: 10.1038/s41929-018-0111-8,https://www.nature.com/articles/s41929-018-0111-8）。該方法使用的底物簡單易得，大大拓寬了不對稱異戊烯基化去芳構化反應的底物范圍；并且研究團隊展示了該方法在相關吡咯并吲哚啉類天然產(chǎn)物的合成中可以大大縮短步驟。
圖2 . 鈀催化吲哚衍生物不對稱異戊烯基化去芳構化反應
值得注意的是，相較于普通的烯丙基，異戊烯基表現(xiàn)出了更突出的位阻效應，并導致該烯丙基鈀物種的活性更低，反應的選擇性也更難控制，這也是異戊烯基化反應的難點所在。使用烯丙基取代反應中常用的Trost、BINAP、PHOX等配體時效果都很差。而該課題組新發(fā)展的亞磷酰胺配體Allylphos是獲得高對映選擇性控制的關鍵；進一步的機理研究發(fā)現(xiàn)活性的催化劑是一個鈀離子同時和一個配體中的磷原子和烯烴配位，現(xiàn)場制備鈀催化劑需要使用過量的金屬鈀前體。
上述研究工作得到了科技部、國家自然科學基金委和中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）的資助。
